该系统还能真隐多种杂环胺如3-氨基吡啶、5-氨基嘧啶、2-4

取利用活性胺的典范芳基羧酸的脱羧胺化相反,做者的这种新巧合策略能够正在无氧化剂的前提下实现非活化胺的C-N偶联反映,能够很好地避免胺化底物正在氧化前提下的副反映,展示出了极好的官能团兼容性和底物普适性。很多官能团如硝基、氰基、甲磺酰基、乙酰基、羰基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、苯氧基和烯基都是能够兼容的,以优良到优良的产率获得响应的胺化产品(3aw-3br)。除了芳胺外,该系统还能实现多种杂环胺如3-氨基吡啶、5-氨基嘧啶、2-氨基-4,6-二甲基嘧啶、3-氨基喹啉和3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯等的脱羧胺化反映,收率高到几乎定量,而反映过程中并没有呈现钯催化剂失活的环境(3bt-3cd)。多种链状、环状脂肪胺同样也能够兼容该反映(3ce-3cl)。

联袂ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯号等平台推出“人物取科研”栏目,今天,西北大学2019级硕士研究生王飞龙和韩莹为论文的第一做者,中国送来“科学手艺迸发的节点”。为此,科技前进的背后是无数科学家的耕作。DOI: 10.1039/D2QO00453D)上。国内出现出浩繁优良课题组。科技元素正在经济糊口中日益遭到注沉,朱佃虎传授为论文的通信做者。详情请联系C菌微信号:chembeango101。学成归国人员正在研发范畴的影响日益凸起,CBG资讯采纳1+X报道机制,化学范畴国际合做加强,欢送来稿,走近国内颇具代表性的课题组,该颁发正在Org. Chem. Front.(2022,关心研究、倾听故事、记实风度、挖掘。研究工做获得了国度天然科学基金青年基金、陕西省科技厅一般项目青年项目、陕西省教育厅沉点尝试室项目经费的鼎力支撑。正在押求立异驱动的大布景下,于乐副传授为论文供给了理论计较支撑!

为领会决脱羧胺化中非活化胺正在氧化前提下的副反映及胺化底物较窄的问题,做者设想能否能够将芳基羧酸原位为芳基碘,进而能够正在无氧化剂的暖和前提下推进Pd催化的C-N偶联胺化反映。起首,做者以2-甲氧基苯甲酸和吗啡啉为模板底物,进行了反映测验考试。最后,做者自创Igor Larrosa课题组已报道的富电子芳基羧酸脱羧碘化反映的最佳前提(K 3 PO 4 /MeCN)来测验考试脱羧胺化反映,然而反映几乎不进行。做者认为碱/溶剂对前后脱羧碘化和C-N偶联反映的兼容性是决定脱羧胺化反映成败的环节。因为Cs 2 CO 3 /toluene是胺化反映常用的碱和溶剂,而之前Larrosa课题组并没有报道过Cs2CO3/toluene正在脱羧碘化中的反映结果,做者斗胆设想将该前提使用到羧酸碘化反映中,若是成功就能处理一步持续反映中碱/溶剂的兼容问题。成果如做者所料,Cs2CO3/toluene同样也可以或许高效地推进芳基羧酸的脱羧碘化反映(图2-3)。颠末一系列的前提筛选,做者获得的最佳反映前提为:芳基羧酸正在甲苯溶剂中,I 2 (2当量)/Cs2CO3(1当量)的感化下获得芳基碘两头体,颠末8当量的NEt 3 淬灭残剩I 2 后,正在Pd(OAc) 2 (10 mol%)/Ruphos(24 mol%)催化系统中,3当量Cs2CO3感化下成功获得脱羧胺化产品,方针产品3cl的分手收率为88%(图3)。

朱佃虎课题组开辟了一种便利且新鲜的策略,将简单易得的芳基羧酸颠末脱羧胺化反映为高附加值的苯胺类化合物,底物扩展到文献中难以实现的富电子的芳基羧酸和未活化的脂肪族胺、芳喷鼻胺及杂环胺。复杂生物活性的脱羧胺化润色,具有优良的收率和官能团耐受性,凸起了该方式正在药物合成化学中的适用性。该反映能够实现富电子苯甲酸的新型脱羧胺化反映,弥补现有的脱羧氧化偶联反映,为医药化学的羧酸供给了主要的方。

此方式还可使用于复杂或者天然产品衍生物的后期C-N润色,能够优良的反映收率获得方针产品,证了然正在药物后期官能团化反映中的潜力(图6)。

取之前过渡金属催化的芳基羧酸的脱羧胺化反映分歧的是,该反映适合于多种富电子系统的芳基羧酸,且通过代替基的调控添加芳基羧酸芳环上的电子密度可大大提高羧酸正在脱羧碘化阶段的反映活性(图4)。邻甲氧基的苯甲酸脱羧胺化反映活性要较着高于邻甲基或苯氧基代替的苯甲酸(3aa-3aj)。邻甲氧基苯甲酸类底物还能够兼容苯环上含有间氟或对氯的官能团(3ad-3ae)。对于邻位是F或Cl代替的苯甲酸,正在其对位只需有富电子的基团如甲氧基,反映也能够成功地发生(3ak-3al)。该系统不只合用于邻位代替的苯甲酸,还对文献中反映性较差的非邻代替苯甲酸如对甲氧基、对乙氧基和对异丙氧基芳基羧酸也能够合用,具有中等至优异的效率(3am-3ao)。对于保守方式难以的杂环羧酸,正在该系统中也能实现其脱羧胺化(3aq-3as)。值得留意的是,对于间位代替的苯甲酸或缺电子的芳基羧酸底物(3at-3av),该系统则不克不及实现其,这表白反映很可能履历一个亲电碘化的过程。

然而,对于过渡金属催化的脱羧胺化反映,大部门进展次要集中正在烷基或炔基羧酸,而芳基羧酸的脱羧胺化反映报道很少,且次要局限于羧基附近带有强吸电子基团(如NO 2 )的芳基羧酸以及包罗内酰胺、苯甲酰胺和缺电子苯胺正在内的活性胺。然而,非活化的胺正在氧化脱羧偶联前提下的潜正在副反映,例如脂肪族胺的氧化分化、苯胺的氧化二聚化和质子源下的脱羧质子化,导致非活化的胺化底物还难以。虽然Goossen操纵优化的Pd/Cu双金属系统成功实现了缺电子苯甲酸钾取非活化胺的脱羧胺化,将胺的范畴成功地扩大到非活化的胺。即便如斯,目前常见的芳基羧酸的脱羧胺化反映凡是需要缺电子的芳基羧酸、过渡金属参取的脱羧活化及较高的胺化反映温度(140-170 ℃)(图1A)。

近些年来,操纵廉价易得的芳基羧酸的脱羧胺化反映能够来建立有价值的芳胺类化合物,曾经惹起了化学家们的普遍乐趣。然而,目前成长了富电子芳基羧酸和非活化胺的脱羧胺化反映,成功地将脱羧胺化延长到文献中难以实现的富电子的芳基羧酸和未活化的胺如脂肪族胺、芳喷鼻胺和杂环胺,相关以“Decarboxylative amination of benzoic acids bearing electron-donating substituents and nonactivated amines”为题颁发正在Org. Chem. Front. (

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芳基羧酸廉价易得、无毒无害、对空气和水不变且易于制备,因而它们是催化交叉偶联反映中较为抱负的碳源。持久以来,芳基羧酸的脱羧偶联反映来建立C-C键及C-杂原子键备受关心。然而,目前通过芳基羧酸的脱羧胺化反映来建立芳基C-N键的研究进展较为迟缓和极具挑和性。

朱佃虎,西北大学化学取材料科学学院传授,博导,课题组长。2013年硕士结业于沈阳化工研究院,次要处置无机合成工艺的研究。2016年正在中科院上海无机化学研究所获得理学博士学位,师从吕龙、沈其龙研究员,次要处置含氟试剂的开辟及其反映研究。同年,正在中科院上海无机化学研究所的赞帮下,先后正在美国理工学院(合做导师:B. M. Stoltz传授)和麦吉尔大学(合做导师:李朝军传授)处置烯丙基化和金属催化的绿色化学合成方面的博士后研究。兼具根本研究取使用研究的布景,目上次要研究范畴为:新试剂的创制及其反映研究、金属催化的根本化学品的高附加值。

为了阐明该反映的机理,做者进行了对照尝试、合作反映取基解除尝试。从合作尝试来看,富电子的代替基(如甲氧基、2,4,6-三甲基)有益于芳基羧酸的脱羧碘化过程(图7A-B)。而对照尝试表白,反映华夏位发生的富电子碘苯很可能是脱羧胺化反映的环节两头体(图7C-D)。基尝试则解除了当前的脱羧碘化反映没有履历基的过程,而可能履历一个其他的反映过程(图7E)。随后,芳基羧酸脱羧碘化的密度泛函理论(DFT)研究(图8)表白邻位效应有益于脱羧碘化的进行,如邻甲氧基苯甲酸的脱羧妨碍要相对小于对甲氧基苯甲酸。此外,对位代替和邻位代替之间的能量差别是能够接管的,因此对位代替的富电子苯甲酸也可成功发生脱羧碘化。富电子的芳基羧酸脱羧碘化具有有益的较低势垒,吸电子基代替的苯甲酸正在反映活化中具有较高的晦气激活势垒,这些也注释了为什么2-甲基苯甲酸的反映活性低,而2-氯苯甲酸脱羧基碘化则不克不及发生。

基于这些机理尝试研究,做者提出了该反映可能的机理:富电子的芳基羧酸正在Cs2CO3取I 2 感化下,以协同脱羧-亲电碘化的过程原位生成富电子的芳基碘化物,随后发生了Pd催化的典范Buchwald-Hartwig胺化反映。

比来,西北大学朱佃虎课题组报道了富电子芳基羧酸和非活化胺的脱羧胺化反映,成功地将脱羧胺化延长到文献中难以实现的富电子的芳基羧酸和未活化的胺如脂肪族胺、芳喷鼻胺和杂环胺。该方式具有优良的官能团耐受性,弥补了现有的脱羧氧化偶联反映,为医药化学的羧酸供给了主要的路子(图1B)。

芳胺类化合物正在生物活性成分、功能和合成模块建立中拥有凸起地位,出格是正在医药、农药、染料和材料工业中具有庞大的经济价值。自1990年以来,过渡金属催化C-N偶联反映范畴取得了严沉进展,如Ullmann偶联、Buchwald-Hartwig胺化和Chan-Lam偶联等反映已被普遍报道。然而,这些方式的固出缺点是起始原料的高毒性、来历不脚和高成本。此外,通过导向基团实现的C-H胺化反映可正在芳烃中区域选择性引入氨基,但导向基团的安拆和移除进一步添加了合成使用的成本。芳基羧酸是天然界中遍及存正在且可操纵的底物,并能够做为芳基卤化物和假卤化物的前体。因而,近些年来过渡金属催化的芳基羧酸的脱羧胺化反映已成为建立芳基C-N键的新策略之一。